|
|
Interplay between ghrelin and its novel endogenous antagonist LEAP2: possible role in the pathology of obesity
Holá, Lucie ; Maletínská, Lenka (vedoucí práce) ; Jurčovičová, Jana (oponent) ; Malínská, Hana (oponent)
Zvyšující se počet osob s nadváhou a obezitou se v naší společnosti stal závažným zdravotním problémem. Obezita je často způsobena nadměrnou hyperfagií, a proto je důležité komplexně rozumět regulaci příjmu potravy, abychom mohli toto chronické onemocnění úspěšně léčit. Ghrelin, periferní peptidový hormon zodpovědný za zvýšení příjmu potravy, přímo ovlivňuje hypotalamus prostřednictvím GHSR (zkratka anglického názvu growth hormone secretagogue receptor). Nedávno bylo zjištěno, že LEAP2 (zkratka anglického názvu liver expressed antimicrobial peptide 2) přirozeně inhibuje konstitutivní aktivitu GHSR jako inverzní agonista. Proto je LEAP2 potenciálně využitelný kandidát pro vývoj antiobezitního léčiva. Tato disertační práce zkoumá interakci mezi ghrelinem a LEAP2 v kontextu regulace příjmu potravy a obezity. Nejprve se zaměřuje na modifikovaný zkrácený N-terminální peptid LEAP2(1-14) a jeho lipidizované analogy a zkoumá jejich afinitu ke GHSR a jeho aktivaci in vitro a in vivo. Výsledky ukazují, že palmitovaný LEAP2(1-14) (palm-LEAP2(1-14)) v porovnání s ostatními analogy vykazuje nejvýraznější afinitu ke GHSR, působí jako inverzní agonista GHSR, snižuje příjem potravy, inhibuje uvolňování růstového hormonu navozeného ghrelinem a vykazuje zvýšenou stabilitu v potkaní plasmě. Tato zjištění naznačují,...
|
|
|
Účinky ghrelinu a jeho nového endogenního antagonisty LEAP2 a jejich úloha při obezitě
Tureckiová, Theodora ; Maletínská, Lenka (vedoucí práce) ; Selicharová, Irena (oponent)
Obezita je velmi nebezpečným metabolickým onemocněním, vyvolaným rozvojem rezistence na anorexigenní (příjem potravy snižující) hormon leptin, s neustále narůstající prevalencí. Jako kandidáti pro vývoj antiobezitních léčiv se v poslední době ukazují jak anorexigenní peptidy, tak antagonisté orexigenních (příjem potravy zvyšujících) peptidů. Příkladem takového peptidu je nově objevený endogenní antagonista ghrelinu označovaný jako antimikrobiální peptid produkovaný játry 2 (LEAP2; z angl. liver enriched antimicrobial peptide 2). Jedinečnost vztahu mezi ghrelinem a LEAP2 spočívá v neobvyklosti výskytu agonisty a antagonisty stejného receptoru v rámci jednoho organismu. Tento receptor známý jako receptor pro sekretagogy růstového hormonu 1a (GHSR1a; z angl. growth hormone secretagogue receptor 1a) zodpovídá mimo jiné za zvýšení příjmu potravy a nárůst tělesné hmotnosti. Pro studium těchto peptidů byl použit přirozený ghrelin a analogy LEAP2, konkrétně nelipidizovaný fragment LEAP2(1-14) a lipidizovaný (palmitovaný) palm-LEAP2(1-14). Cílem této práce bylo in vitro prokázat vazbu analogů LEAP2 na receptor GHSR1a a porovnat efekt lipidizovaného analogu oproti nelipidizovanému. Účinky lipidizovaného analogu byly dále sledovány in vivo. Výsledky in vitro pokusů prokázaly vazbu obou analogů LEAP2 ke GHSR1a...
|
|
|
Výzkum účasti centrální ghrelinové signalizace v závislosti na metamfetaminu pomocí behaviorálních a molekulárních metod
Lapka, Marek ; Šustková, Magdaléna (vedoucí práce) ; Votava, Martin (oponent) ; Amchová, Petra (oponent)
v českém jazyce Zájem o peptidové hormony ovlivňující apetit, zejména ghrelin, postupně narůstá. Navyšuje se počet publikací zabývajících se účastí tohoto orexigenního peptidu v mechanismech obezity a různých druhů závislostního chování, nevyjímaje závislosti na stimulačních látkách včetně metamfetaminu. Zdá se, že centrální ghrelinová signalizace hraje důležitou roli v závislostním chování, a také při zpracování paměťových stop. Nedávno byl navržen antagonismus ghrelinového receptoru pro sekreci růstového hormonu (GHS-R1A) jako nadějný nástroj pro stále neuspokojivou terapii závislosti na metamfetaminu. Premedikace běžně používaného experimentálního antagonisty GHS-R1A, triazolového derivátu, látky JMV2959, významně snížila odměňovací a posilovací účinky metamfetaminu v řadě animálních modelů závislosti. Molekulární aspekty zapojení GHS-R1A ve specifických oblastech mozku jež souvisí s procesem závislosti však zůstávají nejasné. Tato práce dokládá, že akutní i subchronické (4 dny) podávání samotného JMV2959 v dávkách významně účinných v závislostních modelech (1 a 3 mg/kg intraperitoneálně), nemělo žádný vliv na paměťové funkce testované v Morrisově vodním bludišti u potkanů, stejně jako žádné významné účinky na molekulární markery spojené se zpracováním paměťových stop ve vybraných oblastech mozku...
|
|
|
Role ghrelinu v modulaci neuropatické bolesti
Komárková, Lucia ; Vaculín, Šimon (vedoucí práce) ; Franěk, Miloslav (oponent)
Neuropatickou bolest stále nedokážeme efektivně potlačit, proto nadále zůstává závažným problémem. Ghrelin, orexigenní hormon z enteroendokrinních buněk žaludku, by mohl svým antinocicepčním vlivem přispět k jejímu potlačení. Dřívější práce ukázaly, že ghrelin zabrání rozvoji nocicepčních symptomů neuropatické bolesti. Cílem naší práce bylo zjistit, zda chronicky podávaný ghrelin bude mít vliv na již plně rozvinutou neuropatickou bolest a odlišit jeho antinocicepční a analgetický účinek. Použili jsme model chronické konstrikce sedacího nervu. Ukázali jsme, že ghrelin potlačil již rozvinutou tepelnou i mechanickou hyperalgezii, takže nejen zabrání rozvoji, ale také potlačí již rozvinuté nocicepční symptomy. Z testů analgezie ale vyplynulo, že neovlivnil teplotní preferenci, ani nevyvolal preferenci místa. Předpokládáme tedy, že ghrelin nepůsobí analgeticky u neuropatické bolesti a antinocicepční efekt by mohl být způsoben spíše jeho protizánětlivým nebo neuroprotektivním vlivem. Klíčová slova: Ghrelin, neuropatická bolest, chronická konstrikce sedacího nervu, preferenční metody
|
|
|
Vliv stabilních agonistů a antagonistů ghrelinového receptoru na regulaci příjmu potravy
Holubová, Martina
Dizertační práce se zabývá vlivem agonistů a antagonistů ghrelinového receptoru (GHS-R1a) na regulaci příjmu potravy. Ghrelin je doposud jediný známý periferní orexigenní hormon a jediný acylovaný hormon. Agonisté GHS-R1a by mohli být využiti k léčbě kachexie, antagonisté GHS-R1a by mohli sloužit k léčbě obezity. V první části dizertační práce byli charakterizováni nově navržení peptidoví agonisté GHS-R1a. Agonisté byli stabilizováni náhradou Ser3 s esterově vázaným oktanoylem za kyselinu diaminopropionovou, k níž je mastná kyselina vázána stabilní amidovou vazbou, a dále začleněním dalších nekódových aminokyselin. Analogy ghrelinu byly modifikovány záměnou oktanoylu za jiné mastné kyseliny, začleněním druhé mastné kyseliny či zkrácením peptidového řetězce. Většina agonistů GHS-R1a se s vysokou afinitou (Ki = 10-9 -10-10 nM) vázala k receptoru GHS-R1a, aktivovala signalizační dráhy ghrelinu a po podkožním (SC) podání myším signifikantně a dlouhodobě zvyšovala příjem potravy. Ve druhé části dizertační práce byly testovány akutní a dlouhodobé účinky pseudopeptidového agonisty GHS-R1a JMV1843. Jednorázové SC podání JMV1843 sytým myším C57BL/6 vedlo k dávkově závislému zvýšení příjmu potravy (ED50 = 1.94 mg/kg). Při inkubaci v krevním séru in vitro byl JMV1843 stabilní po dobu 24 hod. 10-denní SC...
|
|
|
Vliv stabilních agonistů a antagonistů ghrelinového receptoru na regulaci příjmu potravy
Holubová, Martina ; Maletínská, Lenka (vedoucí práce) ; Kopecký, Jan (oponent) ; Sobotka, Luboš (oponent)
Dizertační práce se zabývá vlivem agonistů a antagonistů ghrelinového receptoru (GHS-R1a) na regulaci příjmu potravy. Ghrelin je doposud jediný známý periferní orexigenní hormon a jediný acylovaný hormon. Agonisté GHS-R1a by mohli být využiti k léčbě kachexie, antagonisté GHS-R1a by mohli sloužit k léčbě obezity. V první části dizertační práce byli charakterizováni nově navržení peptidoví agonisté GHS-R1a. Agonisté byli stabilizováni náhradou Ser3 s esterově vázaným oktanoylem za kyselinu diaminopropionovou, k níž je mastná kyselina vázána stabilní amidovou vazbou, a dále začleněním dalších nekódových aminokyselin. Analogy ghrelinu byly modifikovány záměnou oktanoylu za jiné mastné kyseliny, začleněním druhé mastné kyseliny či zkrácením peptidového řetězce. Většina agonistů GHS-R1a se s vysokou afinitou (Ki = 10-9 -10-10 nM) vázala k receptoru GHS-R1a, aktivovala signalizační dráhy ghrelinu a po podkožním (SC) podání myším signifikantně a dlouhodobě zvyšovala příjem potravy. Ve druhé části dizertační práce byly testovány akutní a dlouhodobé účinky pseudopeptidového agonisty GHS-R1a JMV1843. Jednorázové SC podání JMV1843 sytým myším C57BL/6 vedlo k dávkově závislému zvýšení příjmu potravy (ED50 = 1.94 mg/kg). Při inkubaci v krevním séru in vitro byl JMV1843 stabilní po dobu 24 hod. 10-denní SC...
|
|
|
Acipimox during Short-Term Exercise Exerts A Negative Feedback of Growth Hormone on Ghrelin Secretion in Patients with Bulimia Nervosa and in Healthy Women: The Role of Lipolysis
Smitka, Kvido ; Nedvídková, Jara (vedoucí práce) ; Kršek, Michal (oponent) ; Čáp, Jan (oponent)
Název: Perorální podání acipimoxu během fyzické zátěže způsobuje negativní zpětnovazebný mechanismus růstového hormonu na sekreci ghrelinu u pacientek s mentální bulimií a zdravých žen: Úloha lipolýzy Úvod: Poruchy příjmu potravy, ke kterým patří mentální bulimie (MB) a mentální anorexie, jsou charakterizovány abnormálním jídelním chováním. Hlavními rysy u MB jsou opakované záchvaty přejídání a nepřiměřené kompenzační způsoby ve snaze zabránit váhovému přírůstku. Orexigenní peptid ghrelin produkovaný žaludkem působí jako sekretagog růstového hormonu (STH). Potenciální zpětnovazebný mechanismus STH a ghrelinu mezi žaludkem a hypofýzou byl nedávno zaznamenán. Acipimox (Aci), analog kyseliny nikotinové, inhibuje lipolýzu v tukové tkáni (TT) a tím snižuje plazmatické hladiny glycerolu a volných mastných kyselin. Fyzická zátěž a Aci jsou stimulátory sekrece STH. Předpokládáme, že negativní zpětnovazebný mechanismus ze zvýšených hladin STH během zátěže může způsobovat snížené hladiny ghrelinu. Domníváme se, že u pacientek s MB odlišná funkce sympatické nervové aktivity za bazálních podmínek a po fyzické zátěži může přispívat ke zvýšené lipolýze, metabolickému rozvratu a abnormálnímu metabolismu TT. Porušená signalizace mezi trávicí soustavou, centrálním nervovým systémem a TT se může podílet na...
|
|
|
Neurohumorální regulace tělesné hmotnosti ve vztahu ke spánku
Havelková, Jarmila ; Tomešová, Jitka (vedoucí práce) ; Suchánek, Pavel (oponent)
V posledních 30 letech se potvrzuje, že alarmující nárůst obézních pacientů souvisí i s délkou a kvalitou spánku. Neurohumorální odpověď na krátké trvání a nízkou kvalitu spánku vede ke snížení hladiny melatoninu, leptinu a orexinu a ke zvýšení hladiny kortizolu, ghrelinu a neuropeptidu Y. Taková nesprávná regulace přispívá jednak k nadměrnému příjmu energeticky denzní stravy, jednak k omezení energetického výdeje během fyzické aktivity. Bakalářská práce sumarizuje dostupné recentní informace o vzájemném vztahu spánku a obezity se zaměřením na hormony a peptidy účastnící se regulace procesů udržení energetické rovnováhy, včetně možného využití jejich mechanismů při regulaci tělesné hmotnosti.
|
|
| |
|
|
Role ghrelinu v modulaci neuropatické bolesti
Komárková, Lucia ; Vaculín, Šimon (vedoucí práce) ; Franěk, Miloslav (oponent)
Neuropatickou bolest stále nedokážeme efektivně potlačit, proto nadále zůstává závažným problémem. Ghrelin, orexigenní hormon z enteroendokrinních buněk žaludku, by mohl svým antinocicepčním vlivem přispět k jejímu potlačení. Dřívější práce ukázaly, že ghrelin zabrání rozvoji nocicepčních symptomů neuropatické bolesti. Cílem naší práce bylo zjistit, zda chronicky podávaný ghrelin bude mít vliv na již plně rozvinutou neuropatickou bolest a odlišit jeho antinocicepční a analgetický účinek. Použili jsme model chronické konstrikce sedacího nervu. Ukázali jsme, že ghrelin potlačil již rozvinutou tepelnou i mechanickou hyperalgezii, takže nejen zabrání rozvoji, ale také potlačí již rozvinuté nocicepční symptomy. Z testů analgezie ale vyplynulo, že neovlivnil teplotní preferenci, ani nevyvolal preferenci místa. Předpokládáme tedy, že ghrelin nepůsobí analgeticky u neuropatické bolesti a antinocicepční efekt by mohl být způsoben spíše jeho protizánětlivým nebo neuroprotektivním vlivem. Klíčová slova: Ghrelin, neuropatická bolest, chronická konstrikce sedacího nervu, preferenční metody
|
host ::
RSS.